Proteinele care funcționează ca transportatori membranari reglează procesele de metabolism și transport a medicamentelor și contribuie la protecția împotriva compușilor endogeni și a xenobioticelor, dar pot fi implicate și în apariția reacțiilor adverse la medicamente (ADR), a interacțiunilor medicament-medicament (DDIs), și/sau în dezvoltarea rezistenței la mai multe medicamente (MDR). Astfel, predicția interacțiunilor complexe ale medicamentelor cu aceste proteine în stadiile incipiente de dezvoltare a medicamentelor este importantă pentru a reduce rata de eșec. În consecință, prezentul proiect abordează o problemă actuală și importantă cu privire la modularea funcției transportatorilor membranari glicoproteina P (P-gp) și regulatorul conductanței transmembranare în fibroza chistică (CFTR), proteine care sunt cunoscute a fi implicate în apariția ADR,  DDIs și MDR. Mai mult, variabilitatea genetică a acestor proteine este cunoscută ca influențând considerabil efectele enumerate. Ca urmare, considerăm o abordare computațională bazată pe andocare moleculară, simularea îmbunătățită a dinamicii moleculare  și analiza impactului mutațiilor cheie ale P-gp și CFTR asupra structurilor și funcțiilor acestor proteine, pentru a descifra mecanismele moleculare implicate în boli, ADR, MDR și DDIs și, pe baza validării experimentale a rezultatelor obținute prin modelare, vom propune noi molecule terapeutice care modulează funcțiile acestor proteine.

Proteins that function as membrane transporters regulate drug metabolism and transport processes and contribute to protection against endogenous compounds and xenobiotics, but may also be involved in the occurrence of adverse drug reactions (ADRs), drug-drug interactions (DDIs), and /or in the development of multi-drug resistance (MDR). Thus, the prediction of complex interactions of drugs with these proteins in the early stages of drug development is important to reduce the failure rate. Consequently, the present project addresses a current and important issue regarding the modulation of the function of the membrane transporters P-glycoprotein (P-gp) and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), proteins that are known to be involved in the occurrence of ADRs, DDIs and MDRs . Moreover, the genetic variability of these proteins is known to influence the listed effects considerably. As a result, we consider a computational approach based on molecular docking, improved molecular dynamics simulation, and analysis of the impact of key mutations of P-gp and CFTR on the structures and functions of these proteins, to decipher the molecular mechanisms involved in diseases, ADRs, MDRs, and DDIs, and , based on the experimental validation of the results obtained through modeling, we will propose new therapeutic molecules that modulate the functions of these proteins.

O1. Investigarea (dis)funcțiilor transportatorilor casetei de legare ATP (ABC)

O2. Investigarea (dis)funcțiilor transportatorilor de soluți (SLC)

O3. Prezicerea modulării transportatoirlor ABC si SLC de către molecule asemănătoare medicamentelor.

A1. Explorarea proprietăților structurale și dinamice ale glicoproteinei P și ale proteinei CFTR și generarea de ansambluri conformaționale prin simulare de dinamică moleculară îmbunătățită.

A2. Andocarea moleculară a modulatorilor cu diverse conformații și calcularea energiilor de legare pentru glicoproteina P și proteina CFTR.

A3. Dezvoltarea unei abordări originale bazate pe AI pentru prezicerea substraturilor, inhibitorilor, modulatorilor pentru  glicoproteina P și proteina CFTR.

A4. Proiectarea modulatorilor specifici ai glicoproteinei P.

A5. Validarea experimentală a eficacității modulatorilor glicoproteinei P.